继国民政府迁离南京后，蒋介石率军事委员会统帅机关，也于1937年12月7日撤离南京，旋经江西抵达武汉，为了作战需要，国民政府有关部会要员、各党派团体知名人士外国各界朝野在华机构，也纷纷来到武汉。原八路军南京办事处于12月移设武汉，改名武汉办事处。代表周恩来于次年2月6日出任国民政府军委会政治部副部长，这时也驻汉口办公。

1938年1月16日，日本内阁发表声明称“不以国民政府为对手”，首相近卫继于18日扬言要“谋求使国民政府崩溃”，以遂其灭亡中国的野心。同时，国民政府庄严宣告：“必竭全国之力以维持中国领土主权与行政权之完整”，对日本侵略者以针锋相对还击。为了动员国力、坚持抗战，国民党于1938年3月29日至4月1日，在武昌召开了全国代表大会，制定了《抗战建国纲领》，并决议创设民意机关准备召开国民参政会，这时的武汉已成为中国团结抗战、抵御暴日的前沿重镇。

1938年5月，日军开始沿平汉路与长江各线全面进通武汉。8月4日，国民政府驻武汉各行政机关向重庆转移，10月21日，日军占领广州，武汉北、东、南三面受敌。22日，蒋介石在汉口召开紧急军事会，商谈战局军机近况。八路军总司令朱德、代表周恩来，均与会共商“当前战局及退事宜”。鉴于武汉作为抗战前沿重心的作用已不复存在，决定并紧急疏散军委会驻汉机构。

10月24日，蒋介石、宋美龄一行乘飞机飞往衡阳。周恩来一行乘汽车南去衡阳。蒋宋的座机由于迷失航线而折回。延至25日午后四时换乘飞机凌空启飞之际，日军水陆两路已进入了武汉市区。

军委会原定自武汉移设长沙。后因长沙大火，决定迁设于南岳衡山。1938年11月25日至28日，蒋介石召集全国各军主官，于南岳举行军事会议，检讨第一期抗战得失与部署第二期抗战。暨八路军代表周思来、叶剑英在南岳会议上，除呈述二期抗战意见外，还同蒋介石、何应钦、陈诚等，“商讨国共合作举办南岳游击干部训练班问题”，并达成开班军训决定。

12月8日，蒋介石由衡阳抵桂林，召集了防卫西南后方的军事会议。12月9日，蒋介石即从桂林乘飞机抵达重庆。随着蒋的到来，国民政府的军事最高统帅部，也同时驻节重庆。

蒋介石退重庆，长江南北及华南各省多数陷于敌手，“从战役上看，日本是胜利，但从战略上看，它并没有胜利。日军的全面进攻，没有捣毁中国的抵抗力量，更没有撼动中国人民的抵抗意志。”国府当局也公开阐明“长期抗战之坚持不懈，必有赖西南、西北各省迅速开发，以为支持抗战之后方。”为达到迅速建成抗战后方的目的，当强调广大西部各省人力、物力、财力必须确立“合理之统制”。为配合“统制”方针的施行，遂决定以军委会迁抵重庆、抗战新时期开始的关头“组成中央党政军统一指挥之机构，使全国党政工作均与军事相切合，以收共同行动之效，故特设国防最高委员会，以统一党政军之指挥。”

1939年1月28日，国民党在重庆召开了五届中执委第五次全体会议，通过并实施“国防最高委员会组织大纲案”。其第一条突出了该委员会的指挥职权：中央执行委员会于抗战期间设置国防最高委员会，统一党政军之指挥，并代行中央政治委员会之职权。中央执行委员会所属之各部会及国民政府五院、军事委员会及其所属各部会，兼受国防最高委员会之指挥。

其第二条决定“国防最高委员会设委员长一人，由本党总裁任之。”而第八条则特予授权“国防最高委员会委员长，对于党政军一切事务，得不依平时程序，以命令为便宜之措施。”

在重庆创设的国防最高委员会，明确其职权，判明其隶属关系，“使党政军各首脑机关综合化、集中化、统一化，随时保持密切接触，相互为用，一免过去隔阂周转之弊，而收直接推进和间接辅助之效”，是对国民政府中央权力机构的一次大调整。

尽管国防最高委员会的设立旨在统一对战时事项的指挥权，但在实际上病疾犹在。当年重庆地区的政治学者就评之为“缺点”仍多，“大者”三端。如国防最高委员会代行中政会的职权，又兼具指挥党部与政府的权力，是集党权、政权与治权于一身，其与最高党政机关之联系混乱，若不加以改善，必致整个政制上无穷的弊害。又国民政府五院、军事委员会及其所属各部会并受国防最高委员会之指挥，亦形成了：（1）国民政府与国防会同为政治之高指挥机关；（2）五院、军事委员会及其所属各部会遇有重要事务，除请示上级机关外，并须请示国防会。倘两处指示不同，奉行者一样无所适从。

由于国防最高委员会揽权过多，其事务势必繁琐庞杂：“政权机关等于治权机关，必有许多不必经过政权机关的事件而必须经过，亦有治权机关分内的事件而为政权机关拿去办理。”也由于国防最高委员会这种弊端，“政府遇事即向国防会请示，不能发挥职能，同时亦籍以推脱责任”，弄得最高会议成了事务会，陷于没完没了的琐细活动中。所以，这种战时权力结构模式，是对孙中山先生所倡导的三权分立、相互制约的政权蓝图的明显背离。